Léčba druhé linie
Všechny imunomodulační preparáty mají především protizánětlivý účinek. Jejich schopnost ovlivnit přirozený průběh nemoci se tedy týká pouze počátečních stadií choroby. V době přechodu nemoci do fáze sekundární progrese ztrácejí tyto léky svou účinnost.
Na injekční léky první linie dlouhodobě dobře reaguje asi jen 30 % pacientů, u asi 40 % pacientů vykazuje sice určitý efekt, ale ne plnou stabilizaci stavu, a asi 30 % pacientů nemá efekt žádný nebo jen přechodný. U nemocných bez dostatečného efektu je proto třeba léčbu včas eskalovat, protože neúčinná léčba vede ke stejnému poškození centrální nervové soustavy (CNS), jakoby pacient nebyl léčen vůbec.
Eskalační léčba přináší většinou vyšší účinnost, je však třeba intenzivněji monitorovat nežádoucí účinky, kterých má tato léčba obecně více.
KLADRIBIN TABLETY
Kladribin představuje od roku 2018 první pulzní perorální
Kladribin působí na podskupinu bílých krvinek – lymfocyty, které hrají hlavní roli při poškozování nervové soustavy. V první fázi po podání snižuje jejich počet, tento efekt se vyšetřuje krevními testy. Po přibližně 6-9 měsících nastává druhá fáze, obnova počtu lymfocytů s kvalitativně odlišnými vlastnostmi. Výsledkem je dlouhodobá rekonstituce imunitního systému.
Nejčastějším nežádoucím účinkem byl pokles počtu lymfocytů, který je očekávaný a vyplývá z mechanismu účinku kladribinu. U pacientů s RS dosud nebyl hlášen žádný případ infekce PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie, virový zánět mozku).
Otěhotnění je doporučeno plánovat 6 měsíců po použití poslední dávky léku, kdy je možno využít efekt dvouletého přetrvání účinku léčby bez podávání léku. Toto období poskytuje příležitost pro plánování těhotenství.
Fingolimod
Fingolimod (přípravek Gilenya) je orální lék (tableta s obsahem 0,5 mg jednou denně), který zadržuje lymfocyty v uzlinách, takže se snižuje jejich počet v krevním oběhu a je omezena možnost jejich vstupu do CNS. Mechanismus účinku je unikátní. Kromě protizánětlivého účinku fingolimod chrání mozkové buňky před poškozením a odumíráním a zpomaluje atrofii nervové tkáně. V klinických studiích dosáhl efekt fingolimodu oproti placebu 54% snížení počtu relapsů.
Nežádoucí účinky fingolimodu
Vliv na převodní srdeční systém se projevuje jako zpomalení srdeční činnosti, ke které dochází v prvních hodinách po aplikaci první dávky. Mohou se vyskytnout i poruchy srdečního rytmu, tzv. atrioventrikulární bloky. Kontraindikací jsou samozřejmě stavy vyžadující antiarytmika, tito pacienti nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu fingolimodem. Fingolimod může i lehce zvýšit krevní tlak.
V klinických studiích se ojediněle vyskytl makulární edém (poškození cév v oku), proto je nutné před zahájením léčby a po 3 – 4 měsících vyšetřit oční pozadí a vyloučit tuto komplikaci. Laboratorně se monitoruje krevní obraz. Dále může dojít ke zvýšenému výskytu infekcí, především dolních cest dýchacích a infekcí herpetických. Před zahájením léčby se vyšetřují protilátky proti viru planých neštovic (herpes zoster viru). Pokud je pacient nemá, je nutno ho opatrně očkovat a odložit zahájení léčby. Je třeba, aby nemocný hlásil všechny infekce při každé kontrole.
Léčba je velmi dobře snášena, pacienta je však nutno vést k zodpovědnosti za dodržování monitorovacího režimu. Tím se lze komplikacím léčby vyhnout.
Natalizumab
Natalizumab je první monoklonální protilátka (je produkována klonem buněk pocházejících z jedné plazmatické buňky) zavedená do léčby v neurologii. Efekt v klinických studiích dosáhl snížení počtu relapsů oproti placebu o 68 %, v klinické praxi se efekt pohybuje mezi 80 až 90 %. Jestliže je zánět takto intenzivně potlačen, lze samozřejmě očekávat i oddálení invalidity. Bohužel je léčba často v našich podmínkách zahajována pozdě, až když je významná invalidita již přítomna. Asi 20 % pacientů se však během roku podávání natalizumabu může i zlepšit. Klinické studie s natalizumabem umožnily poprvé v neurologii vytvořit koncept tzv. „dlouhodobé remise“ (disease-free concept), kdy část pacientů dosáhne stabilizace neurologického nálezu, je bez relapsů a nemá žádné nové léze na magnetické rezonanci. To je dnes cíl všech nově zkoušených léků. Podává se 300 mg v infuzi jednou měsíčně.
Nežádoucí účinky natalizumabu
Natalizumab je velmi dobře snášen, ojediněle se vyskytují alergické reakce (častěji po přerušení a znovuzavedení léčby), protilátky proti natalizumabu blokující efekt se tvoří asi u 6 % pacientů.
PML
Lékem druhé volby zůstává natalizumab kvůli možnému výskytu vzácné virové infekce – progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Jejím původcem je mutovaný JC virus a jeho průnik do centrální nervové soustavy. PML byla infekce, na kterou v minulosti umírala část pacientů s AIDS, pacientů s maligními onemocněními a po transplantacích. U roztroušené sklerózy je úmrtnost pouze 24 %, většinou při přežití dochází k těžkému neurologickému postižení (vyjma pacientů odhalených v začátku nemoci ještě bez klinických příznaků).
Riziko výskytu PML je tedy do jisté míry dobře odhadnutelné a musí se s nemocným pečlivě prodiskutovat. Před léčbou, v jejím průběhu a zejména po dvou letech terapie je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika pokračující léčby. Všichni pacienti léčeni natalizumabem jsou velmi podrobně sledováni, aby se odhalily včas známky klinické infekce (poruchy kognitivních funkcí, zraku, hybnosti, citlivosti, epileptické záchvaty, mozečkové poruchy). Po dvou letech léčby je nutné, aby pacient podepsal znovu informovaný souhlas, že na léčbě z vlastního rozhodnutí trvá. V opačném případě je třeba léčbu změnit, což při úžasné efektivitě natalizumabu není tak jednoduché (hrozí znovuvzplanutí nemoci, tzv. „rebound fenomén“).
Alemtuzumab
Další protilátkou pro léčbu roztroušené sklerózy je alemtuzumab, protilátka proti znaku CD52 na imunitních buňkách. Použití u RS je odvozeno z mnohaletých zkušeností s alemtuzumabem v léčbě krevních malignit (zhoubných nádorů), kde se však používají vyšší dávky a kombinace s cytostatiky. V současné době je tento lék určen pro eskalační léčbu.
Výhodou alemtuzumabu je schéma jeho podávání: První rok 5 infuzí během 5 dnů po 12 mg, další rok 3 infuze během 3 dnů po 12 mg a další přeléčení jen v případě aktivity nemoci. Ukazuje, že remise po dvou cyklech léčby může být několikaletá a nemocný nemusí být několik let léčen ničím.
Nežádoucí účinky alemtuzumabu
Časným důsledkem léčby alemtuzumabem je rychlý pokles počtu některých imunitních buněk. Přirozená imunita je však kompletně zachována. Alemtuzumab může přepnutím imunitního systému vést k nastartování jiné autoimunitní choroby, převážně štítné žlázy (asi 30 % pacientů během 3 let od začátku léčby), dále k poklesu krevních destiček s nebezpečím krvácení (idiopatická trombocytopenická purpura, ITP), ojediněle k autoimunitnímu onemocnění ledvin. Porucha funkce štítné žlázy je u většiny pacientů přechodná.
V období kolem infuzí je pacient ohrožen vyšším počtem infekcí. Během klinických studií byl do léčebného režimu zařazen acyklovir jako prevence herpetických infekcí (400 mg denně vždy v době infuzí a 28 dní po nich). Je třeba, aby pacient s infekcí kontaktoval RS centrum, kde byl alemtuzumab podán.
Po 4 měsících od aplikace alemtuzumabu lze otěhotnět, nezpůsobuje vznik vrozených vývojových vad a defektů.
OCRELIZUMAB
Léčivý přípravek s účinnou látkou ocrelizumab, je českým pacientům dostupný od roku 2018. Ocrelizumab je monoklonální protilákta proti B lymfocytům (zamířená proti jejich povrchové molekule CD20), určená k léčbě relaps remitentní formy roztroušené sklerózy (RRRS) a také primárně progresivní formy roztroušené sklerózy (PPRS). Výhodou tohoto přípravku je schéma dávkování, protože ocrelizumab se podává nitrožilně pouze 1x za 6 měsíců.
Úvodní dávka 600 mg se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky ocrelizumabu se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců.
Výsledky studií ukazují, že ocrelizumab významně snižuje četnost relapsů, subklinickou aktivitu onemocnění měřenou pomocí MRI a významně zpomaluje progresi onemocnění včetně např. zhoršování schopnosti chůze.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří reakce související s infuzí (IRR) a to zejména pruritus, vyrážka, urtika, erytém a vzácně anafylaxe. Nežádoucí účinky spojené s infuzí byly nejčastější u první dávky a s přibývajícími dávkami klesaly; celková incidence těchto IRR v základních studiích byla 34 – 40 %, přičemž naprostá většina z nich byla mírná, nebo středně těžká a nevyžadovala přerušení léčby.
Dlouhodobé sledování (doposud již 8 let) potvrdilo nízkou míru závažných infekcí a že ve spojistosti s léčbou nezvyšuje riziko malignit, včetně výskytu karcinomu prsu a rovněž dlouhodobě nedochází k významnému poklesu sérových imunoglobulinů pod dolní hranici normy (LLN).
OFATUMUMAB
Ofatumumab (preparát Kesimpta) je lék určený k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo zobrazovacími metodami. Ofatumumab je plně humánní monoklonální protilátka anti-CD20 terapie, která je po iniciačním dávkování aplikována jednou měsíčně v dávce 20mg do podkoží pomocí autoinjektoru. Léčivý přípravek se díky subkutánnímu autoinjektorku může aplikovat v domácím prostředí a pacient nepotřebuje mít před léčbou žádnou premedikaci. Léčivá látka je do cílových orgánů distribuována skrze lymfatický systém. Ofatumumab prokázal v klinických studiích ASCLEPIOS I a II superioritu vůči teriflunomidu při snížení počtu relapsů, MRI lézí a potvrzené progrese disability. Téměř u 9 z 10 pacientů, kteří užívali ofatumumab se podařilo dosáhnout NEDA-3 ve 2. roce. Zároveň došlo k významnému snížení počtu relapsů ve studii ASCLEPIOS I a II na 0,1 a 0,11 relapsů za rok (1 relaps za 10 let).
Nežádoucí účinky, které se objevily alespoň u 10 % pacientů léčených ofatumumabem, byly například reakce spojené s injekčním podáním, nazofaryngitida, bolest hlavy, reakce v místě vpichu, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest. Systémové injekční reakce pak byly mimo 1. dávky srovnatelné s placebovými injekcemi.
Průběžná dlouhodobá data přípravku ofatumumab z otevřené fáze extenze studie potvrzují vysokou setrvalou účinnost a příznivý bezpečnostní profil.
SIPONIMOD
Siponimod (přípravek Mayzent) je lék indikován k léčbě dospělých pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SPMS) s aktivním onemocněním doloženým relapsy nebo zánětlivou aktivitou pomocí zobrazovacích metod. Siponimod je perorální, selektivní modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P1 a S1P5). Receptory S1P hrají významnou roli v imunitním systému i v CNS. Receptor S1P1 je všudypřítomný, jedná se o dominantní receptor na lymfocytech a nervových buňkách. Mezi velmi časté nežádoucí účinky patří bolest hlavy (15%), hypertenze (12,6%), zvýšené hodnoty jaterních funkčních testů.
Mezi časté nežádoucí účinky patří herpes zoster, melanocytový naevus, bazocelulární karcinom, lymfopenie, závrať, záchvaty křečí, třes, makulární edém, bradykardie, atrioventrikulární blokáda (prvého a druhého stupně), nauzea, průjem, bolest končetin, periferní otok, astenie, snížené hodnoty plicních funkčních testů.
V klinickém hodnocení fáze III byla u pacientů se SPMS celková incidence infekcí srovnatelná u pacientů léčených siponimodem a na placebu (49,0 % versus 49,1 %).
